純水設(shè)備中 測(cè)取TOC使用的儀器的使用
在許多驗(yàn)收方法都可測(cè)取高純化水中的TOC。所有驗(yàn)收方法都有相同的基本操作法、徹底氧化CO2的有機(jī)分子和測(cè)取該CO2。
根據(jù)上述概念，市場(chǎng)上供給的各種儀器都可使用三種基本方法，采用徹底氧化二氧化碳（CO2）中的有機(jī)分子，并測(cè)取CO2中的碳含量來(lái)測(cè)取水樣品的有機(jī)碳。TOC分析儀不同組合中，通常使用4種氧化法和4種CO2測(cè)量法。預(yù)計(jì)總碳（TC）量可包括溶解的CO2產(chǎn)生的無(wú)機(jī)碳和必須從TC中減去的碳酸氫鹽，以便在樣品中產(chǎn)生總有機(jī)碳。而有些TOC分析儀采用先酸化樣品，然后去除氣體或真空排除CO2后再去除無(wú)機(jī)碳（IC）。制藥水中的IC含量一般非常低，所以通常無(wú)需采用IC清除工藝。
TOC分析儀型號(hào)
? 試驗(yàn)室分析儀
? 進(jìn)水管路分析儀
? 進(jìn)水管路中能工作的試驗(yàn)室分析儀
USP驗(yàn)收測(cè)量TOC業(yè)已證明成熟技術(shù)時(shí)，一般應(yīng)用試驗(yàn)室質(zhì)量控制使用操作步驟。當(dāng)上述技術(shù)在試驗(yàn)室為普通技術(shù)時(shí)，則對(duì)管路TOC應(yīng)用要作異常限制。TOC分析儀必須：
? 保持校準(zhǔn)良好，以保證測(cè)取可靠的、連貫的讀數(shù)。
? 定期檢查“適用性”
? 標(biāo)準(zhǔn)化
? 可在進(jìn)水或出水管路中使用
? 若裝在進(jìn)水管路中，分析儀必須反映使用的水質(zhì)量
超出偏差
超出讀數(shù)可視為上述類型有機(jī)污染的直接結(jié)果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測(cè)試信號(hào)。所有測(cè)試信號(hào)都必須識(shí)別，并正式加以說(shuō)明。
必須提供處理超范圍測(cè)試信號(hào)的操作步驟。而操作步驟應(yīng)闡述連續(xù)驗(yàn)收讀數(shù)后發(fā)生的短時(shí)測(cè)試峰信號(hào)，之后為類似驗(yàn)收讀數(shù)，尤其在進(jìn)水管路中使用時(shí)。操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，若測(cè)試信號(hào)在若干驗(yàn)收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗(yàn)收這種測(cè)試信號(hào)，無(wú)需再作調(diào)查。
使用進(jìn)水管路中批抽樣系統(tǒng)時(shí)，若將樣品分析時(shí)間延長(zhǎng)至30或60分，而不用較短的分析時(shí)間，則可將未說(shuō)明的測(cè)試信號(hào)減至最低限度。本技術(shù)能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)測(cè)量更多的樣品，然后在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)按照統(tǒng)計(jì)分析給出記錄結(jié)果。
表2－1 進(jìn)水管路與出水管路TOC監(jiān)測(cè)比較
進(jìn)水管路 出水管路
特性 監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報(bào)器，并將“超技術(shù)范圍”偏差編程序。本監(jiān)控器應(yīng)采用常規(guī)極限響應(yīng)法，并作適用性試驗(yàn)。 試驗(yàn)室儀器應(yīng)能測(cè)取堅(jiān)硬的氧化物含量，并應(yīng)包括自動(dòng)出水管路樣品輸入系統(tǒng)處理大量的定時(shí)采集樣品。為此，需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗(yàn)室儀器將需要試劑和控制氣體。
安裝費(fèi) 根據(jù)上述特性，并安裝單機(jī)組，費(fèi)用居中。若安裝多機(jī)組，則費(fèi)用居高。 根據(jù)上述特性，費(fèi)用居高。
運(yùn)行費(fèi) 費(fèi)用低至高，這取決于儀器適用性和極限響應(yīng)試驗(yàn)的能力以及安裝的儀器數(shù)量。 費(fèi)用高
建議試驗(yàn)頻次 4～48次/日
建議頻次根據(jù)儀器趨向特殊要求或“超技術(shù)規(guī)范”偏差有關(guān)要求以及隨后的調(diào)查。請(qǐng)參見(jiàn)“特殊要求”章節(jié)。 1次/班
適用性和極限響應(yīng)試驗(yàn)頻次 按照文件記載 1次/班
2?2?6 USP23微生物的內(nèi)毒素試驗(yàn)
微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點(diǎn)取樣試驗(yàn)。
USP24在這方面尚無(wú)變化。
2?2?7 USP23 PH測(cè)試
需用符合USP24PH極限值的試驗(yàn)水，該水為第3級(jí)出水管路導(dǎo)電率試驗(yàn)的部分（PH值必須確認(rèn)在5～7范圍內(nèi)）。試驗(yàn)可使用校準(zhǔn)的出水管路中的儀表。必須使用已知PH值溶液，其值的范圍為5～7的溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。校準(zhǔn)頻次應(yīng)保證保持精度等級(jí)。關(guān)于方法和頻次的特殊建議，請(qǐng)求助生產(chǎn)廠。
2?2?8 驗(yàn)證的備用儀表
當(dāng)作出有關(guān)驗(yàn)證的類型、地點(diǎn)和范圍的決定時(shí)，不應(yīng)排除監(jiān)測(cè)儀的故障。因?yàn)楸仨殢尿?yàn)收極限值中調(diào)查每個(gè)偏差，所以，應(yīng)當(dāng)與校準(zhǔn)的試驗(yàn)室儀器一并補(bǔ)充進(jìn)水管路儀表作為備用儀表。驗(yàn)證應(yīng)包括出水管路方式運(yùn)行，這可當(dāng)作進(jìn)水管路儀器的補(bǔ)充或替換方法。出水管路試驗(yàn)室試驗(yàn)亦應(yīng)包括保持校準(zhǔn)良好的備用儀器，以防萬(wàn)一主機(jī)組發(fā)生故障。
2?3制藥用水質(zhì)量技術(shù)要求
2?3?1規(guī)定水的質(zhì)量
任何制藥過(guò)程供給的水的質(zhì)量，都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。這不足以詳細(xì)說(shuō)明符合USP中概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。兩種水是指USP純化水和WFI，這是最低標(biāo)準(zhǔn)。如需用更高的技術(shù)要求，這取決于產(chǎn)品的預(yù)定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責(zé)任。
制藥用水的用途可分類為：
? 劑型生產(chǎn)過(guò)程中的配料
? 活性制藥配料（API）過(guò)程中配料（API術(shù)語(yǔ)可與BPC即化學(xué)原料藥通用。）
? 設(shè)備清潔或沖洗
劑型配料使用的水必須是USP專門(mén)規(guī)定的，并且必須按技術(shù)要求生產(chǎn)。對(duì)可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。關(guān)于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預(yù)期應(yīng)使用USP WFI水。
USP純化水和WFI制藥用水的專門(mén)規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的基本要求。
關(guān)于制藥用水無(wú)要求的某些應(yīng)用方面，生產(chǎn)廠可制訂相當(dāng)于USP－WFI或純化水的質(zhì)量技術(shù)要求，具體制訂取決于特殊用途。
API’s生產(chǎn)中作配料（無(wú)菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術(shù)要求，必須由生產(chǎn)廠確定。在有些情況下，可使用“飲用水”，或者可制訂某些化學(xué)藥品或微生物或內(nèi)毒素質(zhì)量規(guī)范，或者可使用一種制藥用水。本技術(shù)要求應(yīng)按照成品藥污垢的潛力。如取得質(zhì)保部門(mén)批準(zhǔn)，必須作出水用途的決定。
如理由正當(dāng)，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設(shè)備清洗/清潔和沖洗、試驗(yàn)室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。不過(guò)，制藥用水必須與制備（作配料）制藥劑型一并使用。關(guān)于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗(yàn)指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。對(duì)于非無(wú)菌制藥藥品，應(yīng)按照藥品的用途、藥品的性質(zhì)和對(duì)使用者的潛在危害評(píng)價(jià)細(xì)菌的意義。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關(guān)的細(xì)菌數(shù)目的細(xì)菌警戒和作用等級(jí)。該等級(jí)必須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄。美國(guó)藥典規(guī)定：通常考慮允許使用的作用等級(jí)飲用水為500CFU/ml、純化水為100CFU/ml和WFI為10CFU/100ml，并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴(yán)格。后面還要討論微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)設(shè)想（見(jiàn)第8章）。
用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細(xì)菌會(huì)否危害藥品儲(chǔ)藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以，必須定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。供水系統(tǒng)必須符合上述目標(biāo)，并必須制訂和履行監(jiān)測(cè)計(jì)劃，其目的是用文件證明上述標(biāo)準(zhǔn)是始終符合的。
供水系統(tǒng)設(shè)計(jì)涉及的工程師必須了解使用點(diǎn)供水中的化學(xué)藥品和微生物的品質(zhì)屬性。
制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預(yù)處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的操作/維修步驟確定。應(yīng)當(dāng)努力謀求專家的QA忠告，以便對(duì)這一重要領(lǐng)域給予更詳細(xì)的意見(jiàn)。
2?4臨界工藝參數(shù)
臨界參數(shù)定義為在處理階段時(shí)或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水溫對(duì)水質(zhì)有直接影響。
關(guān)于化學(xué)制劑的純度，可以在每個(gè)關(guān)鍵工序或其后監(jiān)測(cè)品質(zhì)屬性，并可直接確認(rèn)該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無(wú)法實(shí)時(shí)直接監(jiān)測(cè)，所以控制微生物生長(zhǎng)所用的參數(shù)通常（取決于系統(tǒng)）認(rèn)為是至關(guān)重要的，諸如溫度、UV強(qiáng)度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力等等。
關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬性。精密儀表系指測(cè)取臨界屬性或參數(shù)的儀表。
2?5符合GMP問(wèn)題
達(dá)到管理要求問(wèn)題，主要是制訂一個(gè)合適的技術(shù)規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗(yàn)證/記錄達(dá)到了這些技術(shù)規(guī)范要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗(yàn)步驟、操作和維修步驟、保存記錄等等問(wèn)題，其重要性常常比純化/分配水所選擇的特殊工藝還要大。
預(yù)計(jì)使微生物問(wèn)題更嚴(yán)重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。
采取減輕上述問(wèn)題的措施包括：
? 連續(xù)不斷湍流
? 升高或降低溫度
? 表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積
? 經(jīng)常排水、沖洗或消毒
? 淹沒(méi)配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）
? 正確設(shè)計(jì)、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)
當(dāng)化學(xué)藥品品質(zhì)控制重要時(shí)，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。制藥工業(yè)和管理機(jī)構(gòu)都認(rèn)識(shí)到防止微生物生長(zhǎng)保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫（65℃～80℃）的有效性。蒸餾法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術(shù)。反滲透法是USP接受的用于WFI的另一種唯一技術(shù)。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴(yán)格的內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的滿足WFI屬性的用水，但是，無(wú)法按規(guī)程生產(chǎn)制藥用水等級(jí)的WFI。
因?yàn)橛绊懴到y(tǒng)中任一單元運(yùn)行的設(shè)計(jì)和操作因素會(huì)影響整個(gè)系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個(gè)處理系統(tǒng)。為此，判定進(jìn)入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。隨著每一工序漸進(jìn)，應(yīng)增進(jìn)水的質(zhì)量。增進(jìn)一種質(zhì)量屬性（例如導(dǎo)電性、塵粒含量或顏色）的措施，并非一定會(huì)增進(jìn)另一種質(zhì)量屬性（例如微生物數(shù)目）。
2?6設(shè)計(jì)范圍與工作范圍
本指南承認(rèn)在“設(shè)計(jì)范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認(rèn)該區(qū)別對(duì)驗(yàn)證和設(shè)施系統(tǒng)的運(yùn)行的影響。這些標(biāo)準(zhǔn)定義為：
設(shè)計(jì)范圍：系指設(shè)計(jì)師當(dāng)作確定設(shè)計(jì)水系統(tǒng)特性要求的基礎(chǔ)而使用的規(guī)定范圍或控制變數(shù)的精度。
允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗(yàn)證的臨界參數(shù)的范圍。
正常工作范圍：系指在正常操作時(shí)，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)（即：導(dǎo)電性）的期望驗(yàn)收值選用的范圍。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。
a） 若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設(shè)計(jì)條件，那么，從GMP觀點(diǎn)看，系統(tǒng)運(yùn)行是否合格，這取決于允許工作范圍內(nèi)運(yùn)行。
b） 制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標(biāo)準(zhǔn)可以要求成品水質(zhì)量導(dǎo)電率為0.5μs/cm（2莫姆/cm）或按設(shè)計(jì)條件更好。不過(guò)，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導(dǎo)電率為1.3μs/cm（0.77莫姆/cm）或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最后由生產(chǎn)廠以導(dǎo)電值約1.0μs/cm（1.0莫姆/cm）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。
c） 正常工作范圍不得超過(guò)制藥用水的允許工作范圍。設(shè)計(jì)條件選擇應(yīng)反映GEP。
d） 對(duì)生產(chǎn)廠來(lái)講，與正常工作范圍同時(shí)采用報(bào)警和作用極限概念，這也是很好的做法。報(bào)警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實(shí)際能力。報(bào)警極限以正常工作經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，并在達(dá)到作用極限前采取糾正措施，這定義為通過(guò)產(chǎn)品驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制訂的工藝條件。作用極限偏差必須當(dāng)作批記錄的一部分保存，因?yàn)樵撈畲黼x經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)的偏差。純水設(shè)備， 無(wú)錫純水設(shè)備,無(wú)錫水處理設(shè)備，無(wú)錫去離子水設(shè)備, 醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。
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